Nitti considerava la questione meridionale determinata da diversi fattori. Egli accusò, in primis, i governi dell’Italia unita di aver sfruttato le risorse meridionali per soddisfare gli interessi settentrionali:

« I debiti furono fusi incondizionatamente e il 1862 fu unificato il sistema tributario ch’era diversissimo. Furono venduti per centinaia di milioni i beni demaniali ed ecclesiastici del Mezzogiorno, e i meridionali, che aveano ricchezza monetaria, fornirono tutte le loro risorse al tesoro, comprando ciò che in fondo era loro; furon fatte grandi emissioni di rendita nella forma più vantaggiosa al Nord; e si spostò interamente l’asse della finanza. Gl’impieghi pubblici furono quasi invasi dagli abitanti di una sola zona. La partecipazione ai vantaggi delle spese dello Stato fu quasi tutta a vantaggio di coloro che aveano avuto la fortuna di nascere nella valle del Po.»

Secondo il pensiero nittiano, le risorse finanziarie che lo Stato prelevò dai contribuenti furono in massima parte versate nell’Italia settentrionale, consentendo al Nord non solo un maggiore incremento economico e sociale ma anche una maggiore educazione industriale. Nitti lamentò inoltre una maggiore presenza di settentrionali nella pubblica amministrazione e di come il sud non avrebbe funto solo da “colonia” economica ma anche elettorale:

« Il governo delle province, prefetti, intendenti di finanza, generali, ecc., è ancora adesso in grandissima parte nelle mani di funzionari del Nord. Non vi è nessun senso d’invidia in quanto diciamo. Ma vogliamo solo dire che se i governi fossero stati più onesti e non avessero voluto lavorare il Mezzogiorno, cioè corromperne ancor più le classi medie a scopi elettorali, molto si sarebbe potuto fare.»

Ma Nitti non escluse anche la responsabilità delle amministrazioni meridionali, le quali furono da lui criticate di preoccuparsi di cose meno rilevanti:

« È innegabile che politicamente i meridionali hanno rappresentato un elemento di disordine. Le loro amministrazioni locali vanno, d’ordinario, male; i loro uomini politici non si occupano, nel maggior numero, che di partiti locali. Un trattato di commercio ha quasi sempre per essi meno importanza che non la permanenza di un delegato di pubblica sicurezza.»

Non fu esente da critiche anche il popolo del sud che, per lui, mostrò di avere «qualità dissociali o antisociali: poco spirito di unione e di solidarietà, tendenza a ingrandire le cose o addirittura a celarle, per amore di falsa grandezza; per poco spirito di verità». Ritenne che mancasse uno spirito del lavoro nelle classi medie, un’educazione industriale, la buona fede commerciale, l’interesse di ogni cosa pubblica e che i meridionali fossero acquiescenti verso l’amministrazione e la politica in mano alle «persone indegne», pur di trarne piccoli vantaggi individuali. Infatti Nitti riteneva che «la questione meridionale è una questione economica, ma è anche una questione di educazione e di morale». A chiusura del suo saggio Nord Sud scrisse:

« I lettori che in quest’arida ricerca mi han seguito … han visto che i fatti enumerati provano tutti due cose: che la politica seguita finora è stata più favorevole allo sviluppo del Nord che non a quello del Sud d’Italia; che le differenze attuali non hanno nessun carattere di necessità o di fatalità. Abbiamo molto errato, forse; ma non vi è nulla che la penosa situazione presente renda necessaria. …Io spero invece che se in questo libro vi sono delle verità, esse saranno accolte da quegli stessi contro i cui interessi verranno ad urtare. Poiché l’avvenire d’Italia è nella unione intima e più grande, nella crescente tendenza unitaria, coloro che sentiranno quanto l’Italia nuova ha fatto per essi, saranno più giusti verso quel Mezzogiorno d’Italia, in cui è la soluzione non solo dei problemi dell’unità, ma dell’esistenza stessa del regime liberale.»

Per fronteggiare la questione meridionale, Nitti era contrario alla consolidazione del settore industriale al nord per poi essere estesa al sud con interventi statali, in cui si sarebbe tratto vantaggio dal minore costo della manodopera. Il pensiero nittiano individua quindi in Napoli il centro propulsore per fare decollare il processo di industrializzazione in tutto il Meridione. In riferimento alla sua natia Basilicata, egli intravide come panacea innanzitutto la conduzione del popolo verso un’educazione industriale e poi la regolarizzazione dei corsi d’acqua, la costruzione di dighe, canali e laghi artificiali che avrebbero funto da base per lo sviluppo industriale della regione. Necessaria era anche una vasta opera di rimboschimento, che avrebbe ridotto la percentuale di terreni franosi.